Film ini dimulai dengan adegan di mana seorang pria yang sedang berkemah di hutan Amazon mendengar suara ular yang sangat besar dan menyeramkan. Dia mencoba melarikan diri, namun terlambat. Ular itu menyerangnya dan menelannya utuh. Adegan ini menunjukkan bahwa Megaboa adalah ular yang sangat ganas dan berbahaya.
Kemudian, film ini beralih ke adegan di mana sekelompok mahasiswa dari berbagai jurusan dan latar belakang berkumpul di bandara untuk berangkat ke Kolombia. Mereka adalah Allison, Grace, Adam, Benji, Jason, Rex, Rita, dan Jake. Mereka dijemput oleh Profesor Jackson, yang mengajak mereka untuk bergabung dengan ekspedisi ilmiahnya. Profesor Jackson menjelaskan bahwa tujuan mereka adalah mencari lukisan gua kuno yang diyakini memiliki kekuatan magis yang luar biasa. Lukisan gua itu berada di hutan Amazon, yang merupakan tempat yang penuh dengan misteri dan bahaya.
Para mahasiswa setuju untuk ikut, karena mereka penasaran dengan lukisan gua itu dan juga ingin mengalami petualangan yang seru. Mereka naik ke sebuah bus yang membawa mereka ke sebuah desa di pinggiran hutan. Di sana, mereka bertemu dengan Joaquin, seorang pemandu lokal yang akan menemani mereka ke hutan. Joaquin memberi mereka peringatan untuk berhati-hati, karena hutan itu tidak ramah bagi orang asing. Dia juga memberi mereka beberapa perlengkapan yang dibutuhkan, seperti tenda, obat-obatan, pisau, dan senjata api.
Setelah bersiap-siap, mereka memulai perjalanan mereka ke hutan. Mereka harus berjalan kaki selama beberapa jam, melewati sungai, jembatan, dan tanaman liar. Mereka juga melihat beberapa binatang eksotis, seperti monyet, burung, dan kadal. Mereka merasa senang dan terpesona dengan keindahan alam yang ada di depan mata mereka.
Namun, kebahagiaan mereka tidak berlangsung lama. Mereka mulai menemukan jejak-jejak yang menunjukkan adanya ular raksasa di hutan itu. Mereka melihat pohon-pohon yang rusak, tulang-tulang binatang yang berserakan, dan bekas gigitan yang sangat besar. Mereka juga mendengar suara ular yang menggelegar dan menggetarkan tanah. Mereka menyadari bahwa mereka tidak sendirian di hutan itu. Ada sesuatu yang mengintai mereka dari balik semak-semak. Sesuatu yang sangat besar dan lapar. Sesuatu yang bernama Megaboa.
Aksi dan Horor Film
Film ini semakin menegangkan ketika para mahasiswa mulai diserang satu per satu oleh Megaboa. Ular itu muncul secara tiba-tiba dan menyeret korban-korbannya ke dalam mulutnya. Para mahasiswa yang tersisa harus berlari, bersembunyi, dan berjuang untuk bertahan hidup. Mereka juga harus mencari cara untuk melawan ular itu, atau setidaknya melarikan diri dari hutan itu.
